Старение и увеличение продолжительности жизни

Большое значение в механизме частого развития опухолей имеют возрастные сдвиги в нейрогумораль-ной регуляции, изменение соотношения различных половых, гипофизарных гормонов; их дисбаланс также способствует раковому перерождению клеток. Прямо доказано существование гормонзависимых опухолей. Нейрогормональная перестройка, развивающаяся в климактерическом периоде, может приводить к возникновению рака яичников, матки, грудной железы. Важной закономерностью старения является ослабление нервного контроля. При этом изменяются нервные влияния как на этапе прямой, так и обратной связи. Это может стать одним из факторов, способствующих злокачественному перерождению.
В любом возрасте диабет — результат снижения эффективной инсулиновой обеспеченности организма, вследствие чего наступают глубокие нарушения обмена углеводов, жиров, белков. Обычно развитие диабета связано с первичными нарушениями в в-клетках поджелудочной железы и недостаточным поступлением инсулина в кровь. В старости последовательность может быть изменена. В развитии диабета возрастает значение внепанкреатических факторов. Так, накопление ингибиторов инсулина в крови, уменьшение числа инсулинорецепторов ведут к тому, что нормальные или даже повышенные количества инсулина становятся малоэффективными, развивается инсулиновая недостаточность.

Действительно, в нашем коллективе прямо показано, что содержание инсулина в крови старых людей и животных может расти. Однако инсулиновая активность, физиологическая эффективность инсулина падают, так как его действие угнетено.
Снижение инсулиновой активности крови, инсули-новая недостаточность ведут к усилению функции поджелудочной железы, к ее перенапряжению, и в конце концов возникает диабет — результат панкреатического и внепанкреатического факторов. Такое понимание развития диабета намечает и новые пути его терапии: создание должной инсулиновой обеспеченности путем разрыва связи инсулина с его ингибиторами, активации уже имеющегося в крови гормона.
Чаще всего рассматривается одна сторона связи: старение — болезни. Вместе с тем большое значение имеет установление влияния болезней на темп старения. Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, диабет не только у пожилых, но и у молодых людей могут влиять на темп старения, приводя к развитию преждевременного старения. Артериальная гипертония будет усугублять возрастные изменения кровоснабжения тканей, их кислородное голодание; ишемическая болезнь сердца — способствовать нарастанию энергетической недостаточности, падению сократимости сердца и др. Установление связи между старением и болезнями важно не только теоретически, но и практически. Связь между старением и основными заболеваниями, уносящими человеческие жизни, убеждает в том, что наиболее фундаментальный, эффективный путь профилактики возрастной патологии — замедление темпа старения. И, действительно, при экспериментальном продлении жизни, к примеру при ограниченной диете, у подопытных животных отодвигаются сроки возникновения болезней. Признание связи, общего и различного в течении старения и болезней позволяет искать пусковые механизмы развития патологии, время их возникновения, качественные переходы и тем самым разрабатывать конкретные и своевременные средства их профилактики и лечения.

Тактика и стратегия увеличения продолжительности жизни должны состоять, с одной стороны, в замедлении темпа развития старения, с другой — в активации процессов витаукта. В этом одна из основных идей книги. Использование антиоксидантов, энтеросорбции явилось средством дублирования важных механизмов витаукта, связанных с детоксикацией организма, связыванием и выведением накапливающихся в течение жизни токсических продуктов. Разработанный в нашей лаборатории метод продления жизни с использованием ингибиторов биосинтеза белка направлен на сдерживание темпа старения. Большинство исследователей убеждено, что первичные механизмы старения связаны с изменением генома клеток, биосинтеза белка. Вот почему и мишенью геропротекторов должна стать система биосинтеза белка. Кроме того, X. К. Му-радяном и А. Н. Тимченко в опытах на дрозофилах было показано, что существует отчетливая отрицательная корреляция между продолжительностью жизни и интенсивностью синтеза РНК и белка. Продолжительность жизни дрозофил варьировали, помещая их в среду с различной температурой обитания. Чем выше температура среды, тем меньше была продолжительность жизни дрозофил, тем интенсивнее был синтез РНК и белка.
Ингибиторы биосинтеза белка — большая группа веществ, многие из которых широко используются в медицинской практике, в частности для лечения ряда инфекций, злокачественных образований. Среди них — многие антибиотики. Условно все эти вещества могут быть разделены на блокаторы транскрипции, нарушающие считывание генетической информации с молекулы ДНК, и блокаторы трансляции, препятствующие сборке молекул белка в рибосомах.

Объективным показателем замедления темпа старения под влиянием энтеросорбции может быть характер структурных изменений в тканях и клетках. В результате длительной энтеросорбции значительно позже наступают повреждения клеток, разрастание соединительной ткани в органах, в нервных центрах, менее выражена атрофия, слабее склероз сосудов. "Электронно-микроскопические исследования выявили меньшее повреждение митохондрий, ядра клеток.
Итак, энтеросорбция — новый, перспективный метод увеличения продолжительности жизни. Ее принципиальное положительное отличие от действия других ге ронротекторов состоит в возможности достижения пролонгирующего эффекта при применении в старости. Ведь большинство существующих методов пролонгирования жизни оказываются эффективными при использовании их с ранних этапов этагенеза. Энтеросорбция, быть может, скорее других методов будет использована на человеке. Известно, что между старением и атеросклерозом существует прямая связь. Энтеросорбция может оказаться эффективной при лечении атеросклероза. Важно сейчас получить новые, более эффективные сорбенты, найти оптимум сроков применения на человеке. Накопление продуктов жизнедеятельности — только одно из звеньев в системе механизмов старения. Вот почему энтеросорбция не радикально, не резко увеличивает сроки жизни.

Под влиянием энтеросорбции активность отдельных ферментов микросомального окисления снижается, так как с дополнительной детоксикацией снижается нагрузка на систему обезвреживания в печени. Очень важно то, что потенциальные возможности системы растут. Если вводить токсические вещества (к примеру, снотворное — фенобарбитал), то начинают активно синтезироваться ферменты печени. Этот рост синтеза ферментов у крыс, которым проводилась энтеросорбции, выше.
Действие энтеросорбции на клетки столь существенно, что оно сказывается на интенсивности синтеза РНК и белка в органах. Важное значение имеет влияние энтеросорбента на обмен липидов в организме (рис. 3G). Так, содержание общих липидов, триглице-ридов, холестерина, имеющих большое значение в развитии атеросклероза, в печени падает на 31.8, 48.0, 28.6%. Подобные сдвиги наблюдаются в ткани мозга и сердца. Влияние энтеросорбции на липидный обмен оказалось настолько существенным, что использование ее восстанавливает состав мембран клеток. Все эти данные могут служить основанием для использования энтеросорбции при лечении атеросклероза.

В клинической медицине сейчас широко используются сорбционные методы. К ним относится гемосорбция — способ связывания токсических веществ, находящихся в крови. С этой целью кровь, пропускают через сорбенты (поглотители), извлекающие из нее ряд веществ. Сорбентом чаще всего служат синтетические угли. Гемосорбция широко, применяется при отравлениях, ряде болезней печени, почек, при; некоторых инфекциюнных заболеваниях, а в последнее время — при атеросклерозе. Вместе с тем гемосорбция — далеко не безразличная для организма процедура, которая может вызвать ряд нежелательных побочных явлений. Кроме т&гоу для пролонгирования жизни необходимы сорб-ционные методы, которые мопяж бы длительно, по-вторно использоваться.
В нашем коллективе для увеличения продолжительности жизни была эффективно использована энтеро-сорбция. Дело в том, что у человека в течение суток выделяется 10—12 л желудочно-кишечных соков. Жидкая часть этих соков, фильтруется из крови. В нижних отделах кишечника она обратно всасывается в кровь. Следовательно, проводя ««рбцию желудочно-кишечных соков, мы тем самым достигаем «очищения» крови, т. е. возникает своеобразный безвредный вариант гемо-сорбции. С этой целью для опыта были взяты старые (28-месячиые) крысы, проводились циклы энтеросорбции: 10 дней добавление к пище сорбента (синтетические угли), 30 дней перерыв. Это приводило к увеличению средней продолжительности жизни на 43.4% и максимальной продолжительности на 34.4%. Анализ кривых смертности позволяет прийти к выводу, что увеличение сроков жизни — следствие замедления старения, являющегося результатом «дополнительной» детоксикации организма.

Все развивается по спирали. Известные представления И. И. Мечникова о роли самоотравления, аутоинтоксикации, в свое время широко признаваемые и разделяемые, впоследствии были забыты и в значительной степени отвергнуты. На новом этапе наших представлений о сущности старения как процесса многопричинного становится ясным, что и аутоинтоксика-ционный компонент имеет значение в его развитии. Об этом, в частности, свидетельствует связь между одним из механизмов витаукта — системой микросомального окисления (системой обезвреживания) и продолжительностью жизни. Данные, представленные Г. И. Парамоновой на рис. 34, убеждают в том, что животные, имеющие более мощную систему обезвреживания, живут дольше. Кроме того, с возрастом ослабляется способность системы микросомального окисления активизироваться при попадании в кровь токсических веществ.
Определенное значение в развитии старения имеет не только увеличение концентрации токсических веществ в старости, но и повышение чувствительности к ним клеток. Например, функциональные нарушения у старых крыс возникали при введении фенола в дозе 2—8 мг/кг, гуанидина — 30—50, а у молодых — 10—15 и 100—200 мг/кг соответственно. В оценке возможного участия аутоинтоксикационных факторов в развитии старения необходимо учитывать и длительность их действия в течение определенной части жизни.
Все это обосновывало попытку использования процессов детоксикации, связьшаттпя и выведения токсических продуктов для увеличения продолжительности жизни.

Существуют антиоксиданты, образующиеся в организме и специально синтезируемые химиками. В настоящее время испытано влияние большого количества антиоксидантов па продолжительность жизни. Одни из них не изменяли ее длительности, другие вызывали выраженное увеличение как средней, так и максимальной продолжительности жизни. По данным З. М. Эмануэля, наиболее эффективными оказались дибунол и производные оксипиридинов. Особенно выраженным был эффект при проведении опытов на короткоживу-щих линиях мышей и крыс. Так, в опытах, начатых с 2-месячного возраста, средняя продолжительность жизни росла на 38%, максимальная — на 14%. В сериях, начатых с 8-месячного возраста, результаты были противоположные: на 22% средняя продолжительность жиэни и 547о максимальная. Влияние антиоксидантов было особенно эффективно на линиях мышей, страдающих ранним возникновением опухолей.
В нашей лаборатории было изучено влияние на продолжительность жизни антиоксиданта декстрамина, который применялся у «пожилых» (20-месячных) крыс и все же благоприятно сказался на продолжительности жизни. Так, рост средней продолжительности жизни, если ее отсчитывать со времени начала приема препарата, был равен 27.5%, максимальной — 17.5%. К 36-месячному возрасту погибли все контрольные животные и осталось жить 22% подопытных. Под влиянием антиоксидантов происходят важные изменения в организме — позднее снижается уровень двигательной активности животных, потребление ими кислорода, задерживается накопление жирных кислот, холестерина в ряде органов, более стойкой оказывается мембрана клеток. Испытание естественных антиоксидантов — витамина Е, аскорбиновой кислоты, метионина — дало противоречивые результаты.
Во многих исследованиях выявилось, что нет прямой связи между антиоксидантными свойствами препарата и его эффективностью. Дело оказалось значительно сложнее. Нам удалось показать, что под влиянием антиоксиданта дибунола происходит перестройка нейрогормональной регуляции — изменяется концентрация в крови ряда гормонов гипофиза, коры надпочечнике», щитовидной железы. Возникающий нейрогормональиый сдвиг во многом напоминает изменения, наступающие при стрессе. Можно полагать, что действие антиоксидантов может быть связано с перестройкой механизмов нейрогормональной регуляции.
Старение — процесс многопричинный. Вот почему нормализация одного, пусть и важного звена, не может радикально изменить продолжительность жизни.

Выяснилось, что свободнорадикальное повреждение имеет значение не только в развитии старения, но и в ряде патологических процессов, в частности тех, которые особенно часто возникают в старости, — опухоли, атеросклероз.
Тактика при этом должна состоять в подавлении свободнорадикальных реакций и активации системы антиоксидантов. При старении активность многих процессов, генерирующих свободные радикалы, снижается. Одновременно снижается мощность систем антиоксидантов, и в результате нарастает число повреждений.
Определенным доказательством роли свободных радикалов в развитии старения является то, что включение в пищу большого количества веществ, генерирующих свободные радикалы, приводит к укорочению продолжительности жизни. Так, в опытах на дрозофилах глюкоза в питательной среде была заменена одинаковым по калорийности количеством сливочного масла, сала, маргарина, топленого масла, пальмитиновой кислоты. Продолжительность жизни дрозофил снижалась соответственно в 6.0, 2.2, 8.9, 6.2, 2.4 раза. У млекопитающих наблюдается более надежная защита от свободнорадикального повреждения. У мышей добавление довольно больших количеств ненасыщенных жирных кислот в рацион не укорачивало продолжительности жизни. Д. Харман в опытах на мышах доказал, что большое количество подсолнечного масла несколько укорачивает продолжительность жизни, а сочетание его с антиоксидантом — витамином Е (б-токоферол) приводит к росту сроков жизни.

Многие прикладные вопросы решались в науке, казалось бы, случайно. Так, были найдены десятки новых групп лекарственных препаратов. Однако «случайная» удача приходит к тому, кто закономерно ищет. Чем больше успехи науки, тем чаще прогнозируются прикладные открытия.
Возрастное развитие — внутренне противоречивый процесс, определяемый соотношением старения и вита-укта. Вот убедительный пример — в ходе жизнедеятельности образуются свободные радикалы, повреждающие молекулы и клетки, способствующие развитию старения. Однако наряду с этим существует система ан-тиоксидантов, связывающая и обезвреживающая свободные радикалы. Открытие возможной роли свободных радикалов в механизме старения принадлежит американскому ученому Д. Харману и советскому Н. М. Эмануэлю.
Свободные радикалы — это химически очень активные обрывки молекул, имеющие неспаренный электрон.
Они образуются во многих ферментативных и неферментативных реакциях. Их образование связано с рядом реакций, протекающих при участии свободного кислорода. Иными словами, обязательное условие жизни — кислород — становится источником повреждения клетки. Особенно большое значение имеет образование перекисей липидов, являющихся важнейшей составной частью всех мембран. Образование этих перекисей повреждает клеточные мембраны. К системе антиоксидантов, перехватывающих, обезвреживающих свободные радикалы, относится ряд ферментов и витаминов — супероксиддисмутаза, токоферол, аскорбиновая кислота, витамин С и др.